概述：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒中作用

血管壁紧迫亦同转换成核糖体(ACE) 2是羧酪氨酸ACE的词源若无，羧酪氨酸生再次加血管壁紧迫亦同II，这是肾亦同-血管壁紧迫亦同该系统(RAS)的主要活性胺。在2000年克隆ACE2之后，在此之前现在描绘出了三种主要的ACE2系统。

首先，ACE2现在再次加为RAS的一个强力负可调系数，可平衡ACE的多种系统。通过靶向血管壁紧迫亦同II，ACE2在心血管壁该系统和许多其他人体器官中所揭示借助于管控主导作用。

第二种ACE2被比对为引起SARS病毒感染性也是此次2019新近病毒感染性的理论上肺细胞内，而在SARS中所，ACE2的缩水在病毒感染染病后严重胃败血症的发病系统中所起着最主要主导作用，关于新近病毒感染性经由ACE2的归纳文献见前述文档。

第三，ACE2及其词源若无Collectrin均可与发运肺细胞内融合，并在十二所称肠和十二所称肠对的转换成中所起着最主要主导作用。

1.参考

肾亦同-血管壁紧迫亦同该系统(RAS)在维持体温一个该系统以及哺乳动若无体内体液和盐平衡之外起着关基团主导作用。RAS的异常减缓与心血管壁和十二所称肠病因如高体温、脑出血和心力败血症的发病系统有关。肾亦同作为肺细胞内核糖体，可接合血管壁紧迫亦同原归因于血管壁紧迫亦同I。血管壁紧迫亦同转换成核糖体(ACE)是接合血管壁紧迫亦同I归因于血管壁紧迫亦同II的关基团肺细胞内核糖体，血管壁紧迫亦同II（Ang II）是RAS的关基团可调系数，并可通过两个G肺细胞内烯丙基肺细胞内，血管壁紧迫亦同II肺细胞内1改进型肺细胞内(AT1R)和血管壁紧迫亦同II肺细胞内2改进型肺细胞内(AT2R)起着生若无学系统。尽管发挥作用其他Ang II生再次加核糖体(如组织肺细胞内核糖体和糜肺细胞内核糖体)，但并不一定认为ACE是可调RAS中所Ang II归因于的关基团核糖体，也不太可能是唯一必要的核糖体。

2000年，推论了ACE的同系若无血管壁紧迫亦同转换成核糖体2（ACE2）。随后的证据暗示，ACE2通过将Ang II降解为血管壁紧迫亦同1–7，对减缓的肾亦同-血管壁紧迫亦同该系统开展负可调。一些归纳支持血管壁紧迫亦同1–7的反可调主导作用，这一主导作用是通过减缓多数AT1肺细胞内介导的主导作用，在在血管壁收缩和肺细胞死亡之外。因此，血管壁紧迫亦同1–7由于其在心血管壁该系统中所的益处主导作用，是RAS该系统的关基团组再次加部分。除了具归因于血管壁紧迫亦同-(1–7)能力之另有，ACE2是一种多系统核糖体，其益处效果还不太可能是其主导作用于其他血管壁活性胺的能力的结果。

随后，ACE2作为酪氨酸之另有的主导作用逐渐给与了阐明。特别是，在2003年后，ACE2已被比对为流感（SARS）病毒感染性染病的一种并不需要肺细胞内，但也是抵抗流感致死性胃败血症的一种管控性分子本体。引人入胜的是，ACE2的流感病毒感染性肺细胞内系统与其对Ang II降解的特异性在系统上并无关联，而ACE2介导的Ang II降解对于胃管控免受流感改进型胃炎发病系统的因亦同一直很最主要。换句话说，SARS选择了具作为胃管控主导作用的ACE2作为肺细胞内，让针对ACE2的靶向用药（也就是上一次的断言）进退两难。

此另有，ACE2及其词源若无Collectrin已被比对为上皮肺细胞内层表述中所性发运肺细胞内所需的并不需要分子本体。Collectrin也不太可能在人体内β肺细胞人体内亦同分泌和/或人体内肺细胞生长中所起着主导作用。

2.ACE家族分子本体

ACE最初在1956年被复合借助于来时被被称作“高体温转化核糖体（hypertensin-converting enzyme）”。有机体ACE基因组设在17号线粒体上，UTF-一种180kDa肺细胞内，具两个词源糖肺细胞内。每个糖肺细胞内都有一个活跃的锂融合基序，His-Glu-X-X-His(HEXH基序)，这种基序发挥作用于许核糖体中所。ACE是一种I改进型跨薄膜糖肺细胞内，通过单个双键前端跨薄膜区锚择在质薄膜上。在有机体中所，现在描绘出两种各有不同的ACE同工核糖体，一种是在胃肺脏内层和肾、肠、胎盘和脉络丛的滚状缘薄膜上推论的丰富的体肺细胞表现形式，另一种是仅有在肾上腺中所推论的ACE生发表现形式。这两种ACE亚改进型都是薄膜包在肺细胞内，在肺细胞内层，它们作为脱氧反应器糖反应器酸核糖体裂解重复胺。ACE可以从肺细胞内层催化反应，从而当成钙核糖体。然而，钙ACE的生若无学意义仍不可信。

图1.ACE，ACE2和Collectrin的域本体

每种肺细胞内都是类似于频谱胺的I改进型整合肺细胞内，用黑色透露，而跨薄膜糖肺细胞内则用黑色透露。锂融合基序（HEMGH）在ACE中所重复两次，在ACE2中所重复一次，并且设在黄色框透露的词源周边地区。ACE2和Collectrin密切关系的词源区域以红色透露。数字所称的是每种有机体肺细胞内质中所的数。

ACE2由805个组再次加，是具实质上胞另有催化反应糖肺细胞内的I改进型跨薄膜糖肺细胞内。有机体ACE2基因组现在被克隆并被择位到X线粒体上。像ACE一样，ACE2有两个糖肺细胞内:氨基前端催化反应糖肺细胞内和双键前端糖肺细胞内。催化反应糖肺细胞内有一个活性底物--锂钛酪氨酸糖肺细胞内--并且与ACE的氨基糖肺细胞内揭示借助于41.8%的基因序列正确性。ACE2的双键前端糖肺细胞内与Collectrin有48%的基因序列正确性，Collectrin是一种非催化反应肺细胞内，最近被断定在十二所称肠的再次转换成、胰腺β肺细胞死亡，以及不太可能人体内亦同胞吐等之外具关基团主导作用。

3.ACE2系统

早期归纳捕捉到到ACE2主要在脑部、十二所称肠和肾上腺中所择位，在其他多种组织中所低准确度表述，常常是结肠和胃，而后来的归纳也暗示ACE2在肺细胞和肠等其他人体器官中所也具最主要主导作用。在脑部中所，ACE2在肺脏肺细胞和心肌肺细胞中所表述。在十二所称肠中所，ACE2分布于管状上皮肺细胞的管腔内层；在肾上腺中所，表述于肾上腺间质肺细胞。ACE2并不一定择设在上皮肺细胞的腔面，这与ACE比如说，ACE似乎均匀分布在极化肺细胞的头薄膜和大块另有侧薄膜密切关系。而当SARS病毒感染性通过表述ACE2的肺细胞腔面开展染病时，其染病效力更高10倍。

3.1 ACE2的酪氨酸系统

ACE和ACE2都仅有所称钛肺细胞内核糖体的M2家族，其活性底物域暴露于肺细胞另有内层，推动重复胺的代谢物。ACE和ACE2都通过利用锂催化反应反应，锂与活性底物内保守的乙酰配位，推动水分子本体对底若无羰基基团的亲反应器攻击，形再次加非共价融合的。除了两个乙酰(设在HEXXH基序内)，还有一个谷氨酸甘氨酸参与锂离子的配位，设在ACE和ACE2中所HEXXH基序的23个的前端。与类固醇(MLN4760)融合的ACE2相比，天然ACE2的本体归纳揭示了一个大的“铰链伸展”运动，其中所酪氨酸糖肺细胞内的催化反应亚糖肺细胞内I和II表现借助于从开放到封闭的转变。这种运动是由类固醇的融合引起的，并为催化反应再次度择位关基团甘氨酸。

图2. ACE2在肾亦同-血管壁紧迫亦同该系统中所的主导作用示意图

血管壁紧迫亦同I（Ang I； DRVYIHPFHL）当成ACE（一种二胺基羧酪氨酸）的底若无，并被转化为血管壁紧迫亦同II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典RAS的主要活性胺。 ACE2催化反应并灭活血管壁紧迫亦同II，并归因于血管壁扩张胺血管壁紧迫亦同1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该胺与Mas肺细胞内融合和/或降解为非活性胺。 红色箭头所称示ACE催化反应底物； 黄色箭头揭示ACE2催化反应底物。应当所称借助于，ACE2是一种非特异性肺细胞内核糖体，可以催化反应多种其他底若无，例如Apelin。

尽管有十分相似之处，ACE和ACE2的系统各有不同；ACE从其底若无(二胺基酪氨酸，DPP)中所扣留一个磷端二胺，而ACE2则接合一个(单羧酪氨酸)。ACE2催化反应可在天冬氨酸和疏水或溶磷前端甘氨酸密切关系须要裂解的底若无的胺。当AngI由ACE转化再次加强效血管壁收缩剂AngII时，ACE2可催化反应Ang I，归因于推论为无活性的血管壁紧迫亦同1-9胺，然后可以通过ACE或其他酪氨酸转化为血管壁扩张胺Ang1-7。另另有，ACE2可直接代谢物Ang II归因于血管壁紧迫亦同1–7，其效率略低于将Ang I转化为血管壁紧迫亦同1–9。ACE2晶体本体的分辨率揭示，这些底若无特异性差异是由于肺脏-273与底若无的磷前端形再次加盐桥（Salt-bridger），导致ACE2中所融合囊较小，而在ACE中所，该甘氨酸被较小的谷氨酰胺胺甘氨酸取代。虽然有已知的形再次加Ang 1-7的核糖体，例如冈普利林(neprilysin)、脯氨酰胺内酪氨酸24.26和thimet寡酪氨酸，但ACE2的比对全面性支持了Ang 1-7的生若无学意义。这种胺已被断定与G肺细胞内烯丙基肺细胞内Mas相互主导作用，介导其血管壁管控主导作用。ACE2还主导作用于胺Apelin-13和Apelin-36的磷前端，并在粘液以高催化反应效率从其中所接合借助于。Apelin催化反应首先为77个前激亦同，后加工再次加36个胺的apelin-36；全面性肺细胞内裂解接合归因于Apelin-13。Apelin-13该系统给药推动鼠类和十二所称肠低体温。引人入胜的是，Apelin-13 (F13A)的磷前端甘氨酸的省略一落千丈了其降压主导作用，并全面性拮抗野生改进型Apelin-13的主导作用，推论ACE2在Apelin胺代谢物中所具主导作用。

ACE裂解Ang I需要离子参与。同样，ACE2活性也受离子的可调。然而，离子发挥作用可减小ACE2对Ang I的裂解，但减缓了AngII的催化反应。有人提借助于氯化若无融合亦会引起活性底物构象的细微变动，这种变动亦会推动或致使底若无融合。离子减小至超过100毫路易斯，虽然仍处于人血中所环境因素含量，但已可减小ACE2对Ang I的接合，减缓了ACE2对AngII的接合，。这将具减小血管壁收缩性的Ang II在十二所称肠中所发散含量的主导作用，此部位血管壁收缩性的Ang II和ACE2都有高准确度的表述，且肺细胞另有离子准确度波动较大。

3.2 .ACE2特异性的类固醇和活化剂

各种ACE类固醇，如卡托普利和赖诺普利不因亦同ACE2的活性，而ACE2活性可被二胺Pro-Phe减缓，并且据此现在开发了特择的ACE2类固醇，例如胺类似若无DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-双键-2-[3- (3，5-呋喃苄基)-3H-咪唑4-基]-乙胺基]-4-甲基甲酯)。MLN 4760是第一个基于Ang I的磷端二胺(His-Leu)合理新近设计的ACE2类固醇，具极低的效价(Ki=0.44 nM)和特异性。ACE2对ACE的反可调轴促使归纳部门考虑ACE2对动若无模改进型心血管壁病因的不太可能因亦同。通过基因组用药或私营化肺细胞内开展ACE2用药显然改善了高体温、动脉粥样硬化和十二所称肠病因。基于电子构象的药若无筛选确择了两种ACE2减缓剂化合若无(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，均可中所度增强ACE2活性。然而，已为不可信这些化合若无的特异性。

3.3 ACE2的酪氨酸非减缓系统

尽管ACE2作为酪氨酸催化反应Ang II催化反应，但最近的归纳暗示ACE2的跨薄膜区也具生若无学系统。2003年，流感流感威胁到世界，ACE2被比对为致病病原体流感病毒感染性的系统肺细胞内。表述ACE2非特异性基因的肺细胞一直强制流感病毒感染染病，这暗示ACE2的酪氨酸主导作用对于流感病毒感染踏入宿主肺细胞不是并不需要的。与生若无学结果相一致，本体归纳暗示，流感病毒感染性Spike肺细胞内触及ACE2催化反应糖肺细胞内的亚糖肺细胞内I的头端，但不因亦同亚糖肺细胞内II，也不封闭酪氨酸活性底物。当流感改进型胃炎病毒感染性与ACE2连接时，ACE2的另有糖肺细胞内被催化反应，而跨薄膜糖肺细胞内被内在化，使病毒感染固体-宿主肺细胞全面性融合。因此，尽管详细的系统仍不可信，但ACE2的跨薄膜区与流感病毒感染性-肺细胞内复合若无在流感病毒感染性染病中所从肺细胞薄膜到肺细胞内的发运有关。

图3. ACE2的转译后省略； 所谓和裂开

SARS病毒感染性（SARS-CoV）以Clathrin肺细胞内减缓方式为与ACE2融合并内在化，以使其踏入肺细胞。 薄膜融合是通过肺细胞内核糖体（例如胰肺细胞内核糖体或furin肺细胞内核糖体）Spike介导减缓，病毒感染RNA被扣留到肺细胞内中所，从而引发SARS染病。 跨薄膜肺细胞内核糖体（ADAM17）接合ACE2的肺细胞另有近薄膜区域，将特异性的胞另有域扣留到肺细胞另有环境中所。 已为不可信这种ACE2催化反应否有助于SARS发病。

图4. ACE2与B0AT1发运肺细胞内的相互主导作用

ACE2与B0AT1发运肺细胞内（SLC6A19）相互主导作用，这是十二所称肠上皮肺细胞中所该发运肺细胞内的极化内层表述所并不需要的。 已为不可信ACE2的接合否有助于为B0AT1提供中所性。

鼠类十二所称肠复合的Collectrin基因组在再次生收集胸腔所的表述归纳。Collectrin与ACE2的磷前端有47.8%的同一性；然而，与ACE2各有不同，Collectrin缺乏活性羧酪氨酸催化反应糖肺细胞内（图1）。初次年度报告历史记录了Collectrin择位在集合管上皮肺细胞的肺细胞内中所，但全面性的归纳暗示Collectrin主要择位在近端管状上皮肺细胞的滚状缘(管腔侧)。通过对十二所称肠的基因组择位归纳，偶然推论Collectrin是中所性发运肺细胞内的最主要可调系数。Collectrin敲除十二所称肠的尿液中所借助于现摄入的中所性(酪氨酸和苯丙氨酸)。生化归纳暗示，Collectrin与B0AT1中所性发运肺细胞内融合，并对这些发运肺细胞内在肾近端膀胱再次转换成所需的肺细胞内层的正确表述起关基团主导作用。尽管本体十分相似，ACE2并不与十二所称肠中所的发运肺细胞内融合，而是与十二所称肠中所的发运肺细胞内融合，在十二所称肠中所ACE2高度表述，被转换成。而ACE2的这一系统与其酪氨酸活性无关，其酪氨酸活性不是与发运肺细胞内配对所并不需要。

图1.ACE，ACE2和Collectrin的域本体

每种肺细胞内都是类似于频谱胺的I改进型整合肺细胞内，用黑色透露，而跨薄膜糖肺细胞内则用黑色透露。锂融合基序（HEMGH）在ACE中所重复两次，在ACE2中所重复一次，并且设在黄色框透露的词源周边地区。ACE2和Collectrin密切关系的词源区域以红色透露。数字所称的是每种有机体肺细胞内质中所的数。

4.ACE2表述的可调

4.1 .ACE2的转录调控

ACE2最初是适用有机体败血症性心室的cDNA漫画版克隆的，而ACE2 mRNA准确度的表述则根据环境因素和病理条件而动态变动。目前更多的证据暗示，ACE类固醇或AT1肺细胞内阻滞剂对RAS的减缓主导作用亦会上调ACE2mRNA的表述。减缓盐皮质激亦同（或GABA）不太可能通过减缓氧化应激而减小了巨噬肺细胞中所的ACE2 mRNA。包在括Ang II、肺细胞系数和NF-κB在内的瘙痒频谱不太则亦会减缓ACE2转录。干扰亦同-γ和白肺细胞介导-4缩水上皮肺细胞中所ACE2基因组的表述。因此，瘙痒频谱，包在括Ang II、肺细胞系数和反应器系数κB，均不太可能减缓ACE2转录。

Ace2敲除十二所称肠脑部栓塞诱导基因组的上调。组织发散栓塞减小了人和鼠类脑出血中所ACE2的表述但在鼠类模改进型归纳中所，没有捕捉到到脑出血中所ACE2基因组准确度的变动。ACE2过度表述减缓脑部再次加纤维肺细胞栓塞诱导的胶原生再次加。在栓塞的胃平滑肌肺细胞中所，栓塞早期的ACE2基因组准确度升高，HIF（栓塞诱导系数）-1α积累后的后期减缓至接近孔径准确度。因此，低氧条件下ACE2表述的调控一直无法明确，不太可能是环境或肺细胞/人体器官减缓的。全部都是反式维甲酸也揭示借助于能更高自愿性高体温鼠类的ACE2基因组准确度。肺肺细胞反应器系数1β (HNF-1β，TCF2)学内分泌的都某种程度大致了解，是一种组织特异性转录系数，其在有机体中所的性状不太则亦会导致肾囊肿、阴茎畸形、胰腺萎缩和MODY5。在肺细胞系中所，ACE2被比对为HNF-1β的直接靶基因组，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2启动子区有多个HNF-1β融合底物。ACE2词源若无Collectrin设在靠近X线粒体上的ACE2底物，也是HNF-1转录系数的靶基因组，包在括胰腺β肺细胞中所的HNF-1α和肾上皮肺细胞中所的HNF-1β。因此，我们可以推论ACE2和Collectrin基因组的表述是由HNF-1转录系数协同可调的。

4.2 .ACE2裂开和所谓

ACE2被比对为流感病毒感染性肺细胞内，据报道，ACE2作为完整分子本体和/或其跨薄膜区在染病时与流感病毒感染另有壳一起被所谓，此内吞主导作用对病毒感染染病至关最主要。即使私营化SARS内层配体 Spike肺细胞内与ACE2相互主导作用时，所谓也能发生。现在有人提借助于两种途径，即Clathrin肺细胞内减缓和非减缓流感改进型胃炎病毒感染性踏入靶肺细胞途径。然而，ACE2肺细胞内尾的主导作用是有争议的；例如在另一项归纳中所，ACE2肺细胞内尾的缺失并不因亦同流感改进型胃炎-CoV的踏入，但它亦会减弱这一更进一步。与ACE十分相似，ACE2可受到近薄膜催化反应事件(裂开)的因亦同，扣留特异性胞另有糖肺细胞内。佛波酯、离子霉亦同、内毒亦同、白肺细胞介导-1β或肺部系数α可刺激该更进一步。裂开是由常是的“sheddase”，ADAM17(或TACE，肺部系数-α转化核糖体；图3)介导，ADAM17-敲除肺细胞中所，ACE2裂开减缓。此另有，钙调肺细胞内融合底物在ACE2的胞质尾部被比对，钙调肺细胞内的减缓减小ACE2胞另有糖肺细胞内向培养上清液的扣留（裂开）。尽管因为重复ACE2和残留的胞内糖肺细胞内的主导作用已为未确择，因为ACE2胞另有糖肺细胞内裂开的环境因素主导作用一直无法确择，但裂开似乎与流感改进型胃炎-CoV肺细胞的踏入和遗传物质有关，并且ADAM17类固醇可在粘液减缓流感改进型胃炎-CoV的遗传物质。

注释：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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